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第一节 基因组病
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基因组病（GenomicDisorders）的概念最早由Lupski于1998年提出，是指基因组结构变异引起的遗传性疾病。
从致病机理上讲，单基因遗传病由特定基因碱基改变（点突变、外显子缺失重复等）引起，基因组病则是基因组结构变异引起的剂量敏感基因的数量变化或结构破坏所致。
基因组结构变异本质上是染色体结构畸变，为了与第二章第二节所述的染色体结构异常相区分，基因组病的结构变异通常是指片段小于5Mbp的亚显微结构变异，包括缺失、重复等，以及拷贝数变异（berVariants，Vs）等，因此基因组病也被称为微缺失微重复综合征。
基因组重组事件的发生频率高于碱基序列改变，例如V的变异频率为每世代约10-5，比单核苷酸位点变异（SiideVariants，SNV）的频率（10-8）高3~4个数量级，同时存在明显的重组热点。
重组事件可导致孟德尔遗传性疾病或者复杂性疾病的发生，同样也可表现为良性改变，事实上，迄今为止，正常健康人类基因组变异数据库中已经收录了超过55万个V产生的机制主要有：①非等位基因同源重组（NAHR），是由两条同源的，但在基因组不同位置重复出现的、高度相似性的DNA序列配对并发生序列交换造成的；②非同源末端连接（NHEJ），可能发生在细胞周期的各个时相，为DNA双链断裂的修复机制，产生一些结构简单的V致病通过各种分子机制，包括基因剂量、基因断裂、基因融合、位置效应等。
当前研究表明，胎儿颈部透明层（NT）增厚，或伴随产前超声检查发现的胎儿结构异常与胎儿基因组致病性V有关，目前已经发现的基因组病已超过100种，随着染色体微阵列分析及高通量测序技术的应用推广，预计会有越来越多的种类被发现。
一、常见基因组病
基因组病多数为散发发病。
其不同基因组病发生频率存在一定差异，这种差异是重组机制和重组频率不同所致。
此外，某些基因组病存在显著的地域和种族差异，这可能是由于具有不同遗传背景的群体其基因组结构特征不同。
二、基因组病与胎儿超声结构异常
（一）22q11微缺失综合征
22q11微缺失综合征（22q11DeletionSyndrome，22q11DS）是22q11.21-22q11.23杂合性缺失引起的一种遗传综合征，活产新生儿发病率为16395~14000。
根据病理变化和表型特征的区别，临**分为三个亚型：DiGeeS）[OMIM188400]、腭心面综合征（Velocardiofadrome，V192430]以及圆锥干面畸形综合征（alyFae，217095]。
1.临床表型
常见症状及体征包括先天性心脏病、腭裂和特殊面容，免疫缺陷和自身免疫病也较多见。
其他包括呼吸问题、肾脏异常、低钙血症、血小板减少、喂食困难、胃肠道疾病和听力障碍等。
先天性免疫缺陷、先天性心脏病和严重低血钙是DiGee综合征表型的主要特征；腭裂、心血管缺陷、手指细长、特殊面容等是VCFS的主要表型；心脏流出道畸形及特殊面容是CAFS的主要表型。
22q11微缺失综合征占散发腭裂的11%，同时也是腭咽发育不良最常见的病因。
2.发病机制
22q11.2区微缺失由低拷贝重复序列号（Low-CopyRepeats，LCRs）介导非等位同源重组产生，90%以上患者缺失片段大小为1.5~3.1Mb，其余的与累及22q11.2的染色体易位或倒位等染色体结构异常以及TBX1基因变异相关。
需要注意的是，10p13缺失也可导致DGS和VCFS，由10p13缺失引起的DGS通常有感音神经性耳聋。
22q11.2缺失片段包含30~40个基因，其中TUPLE、TBX1、CRKL、UFD1L等是引起该征表型关键的候选基因。
3.诊断标准
临床诊断：根据22q11DS的典型临床表现以及宫内监测到胎儿有心脏锥干畸形者，应进行体格检查、心电图、心脏B超、智力和行为评估、脑电图、脑MRI等。
重点关注心脏超声检查、特殊面容、胸部X射线检查、甲状旁腺功能检测、血钙、认知及精神异常等。
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